Estou a um tempo com nova medicação VENLAFAXINA uma de 75mg pela manhã e outra de 37,5 a noite e o Lítio, sempre.
Estou me dando bem com esta medicação, não me jogou na euforia como a bupropiona.
No trabalho não tenho estado bem, tenho um aluno Hiperativo e com TOC (transtorno opositor de conduta). Ele me desafia a cada segundo, está me enlouquecendo. Mas eu o amo, e olho pra ele e penso o tanto que já foi mal tratado por não o compreenderem. Geralmente um diagnóstico sai em 1 ano pelo governo, o dele saiu em 3 meses porque me dediquei, fiquei no pé da família. Parece que esta semana começa a tomar medicação. Vai ser bom pra mim, lógico, mas vai ser melhor pra ele e a família dele. Estou feliz por ter conseguido ajudar, mas o meu desgaste está sendo enorme.
Fora este aluno... não estou aguentando trabalhar, não estou aguentando barulho. Outro dia tive vontade de pegar minha bolsa e sair, ir pra casa, ou pedir demissão. Não estava suportando. Mas consegui ficar. Está difícil trabalhar. Estou cansada, dificuldade de concentrar, de produzir... Ainda faltam pouco mais de 50 dias letivos... Deus me ajude.
BULA VENLAFAXINA
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES: - CLORIDRATO DE VENLAFAXINA
Cápsulas de liberação controlada: 37,5 mg: embalagens com 7, 15 ou 30 cápsulas.
75 mg e 150 mg: embalagens contendo 15 ou 30 cápsulas.
USO ADULTO - USO ORAL
COMPOSIÇÃO: - CLORIDRATO DE VENLAFAXINA
Cada cápsula de liberação controlada de 37,5 mg contém:
cloridrato de venlafaxina (equivalente a 37,5 mg de venlafaxina)....................... 42,4 mg
excipiente q.s.p. ................................................................................................ 1 cápsula
(sacarose, amido, talco, hipromelose, etilcelulose, triacetina).
Cada cápsula de liberação controlada de 75 mg contém:
cloridrato de venlafaxina (equivalente a 75 mg de venlafaxina) ......................... 84,8 mg
excipiente q.s.p. ............................................................................................... 1 cápsula
(sacarose, amido, talco, hipromelose, etilcelulose, triacetina).
Cada cápsula de liberação controlada de 150 mg contém:
cloridrato de venlafaxina (equivalente a 150 mg de venlafaxina) ..................... 169,6 mg
excipiente q.s.p. ............................................................................................... 1 cápsula
(sacarose, amido, talco, hipromelose, etilcelulose, triacetina).
INFORMAÇÕES AO PACIENTE: - CLORIDRATO DE VENLAFAXINA
• Ação esperada do medicamento: o
cloridrato de venlafaxina está indicado para o tratamento da depressão, incluindo depressão com ansiedade associada; para prevenção de recaída e
recorrência1 da depressão. Também está indicado para o tratamento do Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG), incluindo tratamento a longo prazo, e tratamento do Transtorno de Ansiedade Social (TAS), também conhecido como fobia social e tratamento do transtorno do pânico.
• Cuidados de armazenamento: o produto deve ser guardado dentro da embalagem original em temperatura ambiente (entre 15 e 300°C) e protegido de umidade.
• Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto. Não utilize o medicamento se o prazo de validade estiver vencido. Pode ser prejudicial à sua
saúde2.
•
Gravidez3 e
amamentação4: não se recomenda o uso de antidepressivos, incluindo
cloridrato de venlafaxina, em mulheres grávidas ou em fase de
amamentação4, a menos que o médico considere que os benefícios superam os riscos. O uso do medicamento no último trimestre de gestação e até no período próximo ao parto, obriga a observar o recém-nascido para eventuais efeitos da retirada de venlafaxina. Informe seu médico a ocorrência de
gravidez3 na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se estiver amamentando.
• Cuidados de administração: recomenda-se que
cloridrato de venlafaxina seja ingerido junto com alimentos pela manhã ou à noite, em dose única, aproximadamente na mesma hora todos os dias. Não mastigue, divida, esmague nem coloque a cápsula em água. As cápsulas de
cloridrato de venlafaxina contêm pequenos grânulos que liberam o medicamento lentamente no intestino. A parte destes grânulos que não é absorvida pelo organismo é eliminada e pode ser vista nas fezes. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
• Interrupção do tratamento: não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Recomenda-se que
cloridrato de venlafaxina não seja interrompido bruscamente. A dose deve ser reduzida progressivamente de acordo com as instruções do seu médico.
• Reações adversas: informe a seu médico o aparecimento de reações desagradáveis durante o tratamento com
cloridrato de venlafaxina, tais como: sonolência, insônia,
tonturas5, nervosismo, tremor, boca seca,
náuseas6,
vômitos7, perda de apetite, prisão de ventre,
hipertensão8, ondas de calor, perda de peso, sonhos alterados, fraqueza, bocejos,
sudorese9, distúrbios visuais, distúrbios sexuais, tensão muscular, elevação do
colesterol10 no
sangue11, dificuldade de urinar, bem como quaisquer outros
sintomas12.
"TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS."
• Ingestão concomitante com outras substâncias:
cloridrato de venlafaxina não deve ser utilizado simultaneamente com inibidores da monoaminoxidase (IMAO). É necessário um intervalo não inferior a 14 dias entre a interrupção de qualquer IMAO e o início do tratamento com
cloridrato de venlafaxina. É necessário um período mínimo de 7 dias antes de iniciar tratamento com um IMAO após a interrupção do uso de
cloridrato de venlafaxina. Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.
• Contraindicações:
cloridrato de venlafaxina é contraindicado em pacientes alérgicos a qualquer componente da formulação e a pacientes recebendo inibidores da monoaminoxidase (IMAO). Durante o tratamento o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem ser prejudicadas. O
cloridrato de venlafaxina deve ser usado com cuidado em pacientes portadores de
insuficiência renal13 ou
hepática14.
“Atenção diabéticos: contém
açúcar15."
Siga rigorosamente a orientação do seu médico. Foi observada elevação da
pressão arterial16 em alguns pacientes usando altas doses de
cloridrato de venlafaxina; por este motivo, deve-se fazer monitoramento regular da
pressão arterial16 e acompanhamento médico. Até que novos estudos sejam realizados, o uso de
cloridrato de venlafaxina está indicado exclusivamente para adultos.
"NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A
SAÚDE2."
INFORMAÇÃO TÉCNICA - CLORIDRATO DE VENLAFAXINA
CARACTERÍSTICAS: - CLORIDRATO DE VENLAFAXINA
Descrição - este medicamento é uma cápsula de liberação prolongada para administração oral que contém
cloridrato de venlafaxina, um antidepressivo estruturalmente novo. O
cloridrato de venlafaxina não está quimicamente relacionado aos antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos ou outros antidepressivos disponíveis e outros fármacos usados no tratamento do Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG). Seu nome químico é cloridrato de (R/S)-1-[(2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil] cicloexanol ou cloridrato de (±1)-1-[α-[(dimetilamino)metil]-p-metoxibenzil] cicloexanol. O
cloridrato de venlafaxina é um sólido
cristalino17 branco a esbranquiçado, com uma solubilidade de 572 mg/mL em água (ajustado a um teor iônico de 0,2 M com cloreto de sódio). Seu coeficiente de separação octanol:água (cloreto de sódio 0,2 M) é de 0,43. O
cloridrato de venlafaxina é formulado como cápsula de liberação prolongada para administração oral uma vez ao dia. A liberação do fármaco é controlada por difusão através da membrana de cobertura nas esferoides e não é pH-dependente. As cápsulas contêm
cloridrato de venlafaxina em quantidade equivalente a 37,5 mg, 75 mg ou 150 mg de venlafaxina.
Mecanismo de Ação e Farmacodinâmica - a venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina (ODV), seu metabólito ativo, são inibidores potentes da recaptação neuronal de serotonina e norepinefrina e inibidores fracos da recaptação da dopamina.
Acredita-se que a atividade antidepressiva da venlafaxina esteja relacionada a potencialização de sua atividade neurotransmissora no
Sistema Nervoso18 Central (SNC). A venlafaxina e a ODV não têm afinidade significativa in vitro por receptores muscarínicos, histaminérgicos ou α1-adrenérgicos. A atividade nesses receptores pode estar relacionada com vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observados com outros medicamentos
psicotrópicos19.
Farmacocinética•
Absorção - no mínimo 92% da dose de venlafaxina é absorvida após doses únicas orais de venlafaxina de liberação imediata. A biodisponibilidade absoluta é de 40% a 45% devido ao
metabolismo20 pré-
sistêmico21. Em estudos de dose única com 25 a 150 mg de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) médias variam de 37 a 163 ng/mL, respectivamente, e são alcançadas em 2,1 a 2,4 horas (Tmáx). Após a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV são alcançadas em 5,5 horas e 9 horas, respectivamente. Após a administração de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV são alcançadas em 2 e 3 horas, respectivamente. A venlafaxina em cápsulas de liberação controlada e em comprimidos de liberação imediata apresentam a mesma extensão de absorção.
•
Distribuição - as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da venlafaxina e da ODV são atingidas em 3 dias de tratamento em dose múltipla com venlafaxina de liberação imediata. Ambas apresentam cinética linear no intervalo de dose de 75 a 450 mg/dia após administração a cada 8 horas. As respectivas taxas de ligação às
proteínas22 plasmáticas humanas da venlafaxina e da ODV são de aproximadamente 27% e 30%. Como essa ligação não depende das respectivas concentrações do fármaco até 2.215 e 500 ng/mL, tanto a venlafaxina como a ODV, apresentam baixo potencial de interações medicamentosas significantes que envolvem deslocamento do fármaco das
proteínas22 séricas. O volume de distribuição da venlafaxina no estado de equilíbrio é de 4,4 ± 1,9 l/Kg após a administração intravenosa.
•
Metabolismo20 - a venlafaxina sofre extenso
metabolismo20 hepático. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é biotransformada no seu metabólito ativo, a ODV, pela isoenzima CYP2D6 do P450. Embora a atividade relativa da CYP2D6 possa ser diferente entre os pacientes, não há necessidade de modificação do esquema posológico da venlafaxina. A exposição ao fármaco (AUC) e a variação nos níveis plasmáticos da venlafaxina e da ODV foram equivalentes após a administração de doses diárias iguais em esquemas 2x/dia ou 3x/dia de venlafaxina de liberação imediata.
•
Eliminação - a venlafaxina e seus metabólitos são excretados principalmente pelos
rins23. Aproximadamente 87% da dose de venlafaxina é recuperada na
urina24 em até 48 horas como venlafaxina inalterada (5%), ODV não conjugada (29%), ODV conjugada (26%) ou outros metabólitos secundários inativos (27%).
•
Efeito com alimentos - os alimentos não exercem efeitos significantes sobre a absorção da venlafaxina ou a formação da ODV.
•
Pacientes com Insuficiência Hepática25 - ocorre alteração significante da disposição farmacocinética da venlafaxina e da ODV em alguns pacientes com
cirrose26 hepática14 compensada (dano hepático moderado) após dose única oral de venlafaxina.
Em pacientes com
insuficiência hepática25, os valores da depuração plasmática média da venlafaxina e da ODV diminuem em aproximadamente 30% a 33%, e de meia-vida média de eliminação aumentam, no mínimo, 2 vezes em comparação aos indivíduos normais. Em um segundo estudo, a venlafaxina foi administrada por via oral e intravenosa a indivíduos normais (n = 21) e indivíduos Child-Pugh A (n = 8) e Child-Pugh B (n = 11) (ou seja, indivíduos com
insuficiência hepática25 leve ou moderada, respectivamente). A biodisponibilidade oral aproximadamente dobrou para os indivíduos com
insuficiência hepática25 em comparação aos indivíduos normais. Nos indivíduos com
insuficiência hepática25, a meia-vida de eliminação oral da venlafaxina foi aproximadamente duas vezes maior e a depuração oral foi reduzida em mais da metade em comparação aos valores dos indivíduos normais. Em indivíduos com
insuficiência hepática25, a meia-vida de elimiação oral da ODV foi prolongada em cerca de 40%, ao passo que a depuração oral da ODV foi semelhante à de indivíduos normais.
Observou-se um grau elevado de variabilidade individual.
•
Pacientes com Insuficiência Renal13 - as meias-vidas de eliminação da venlafaxina e da ODV aumentam com o aumento do grau de comprometimento da função
renal27. A meia-vida de eliminação aumentou aproximadamente 1,5 vezes em pacientes com
insuficiência renal13 moderada e aproximadamente 2,5 e 3 vezes em pacientes com doença
renal27 em estágio terminal.
•
Efeitos de Idade e Sexo sobre a Farmacocinética - uma análise de farmacocinética populacional com 404 pacientes tratados com venlafaxina de liberação imediata em dois estudos com esquemas 2x/dia e 3x/dia demonstrou que os níveis plasmáticos mínimos de venlafaxina ou ODV, normalizados pela dose, não foram alterados por diferenças de idade e sexo.
Dados Pré-Clínicos de Segurança - observou-se redução da fertilidade em um estudo em que ratos machos e fêmeas foram expostos ao principal metabólito, O-desmetilvenlafaxina (ODV). Esta exposição a ODV foi aproximadamente 2 a 3 vezes à da dose humana de 225 mg/dia. A relevância humana desta descoberta é desconhecida.
INDICAÇÕES: - CLORIDRATO DE VENLAFAXINA
Tratamento da depressão, incluindo depressão com ansiedade associada. Para prevenção de recaída e
recorrência1 da depressão.
Tratamento de Ansiedade ou Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG), incluindo tratamento a longo prazo. Tratamento do Transtorno de Ansiedade Social (TAS), também conhecido como Fobia Social. Tratamento do transtorno do pânico, com ou sem agorafobia, conforme definido no DSM-IV
CONTRAINDICAÇÕES: - CLORIDRATO DE VENLAFAXINA
Hipersensibilidade à venlafaxina ou a qualquer componente da fórmula. Uso concomitante da venlafaxina e de qualquer inibidor da monoaminoxidase (IMAO). O tratamento com a venlafaxina não deve ser iniciado no período de, no mínimo, 14 dias após a descontinuação do tratamento com um IMAO; um intervalo menor pode ser justificado se o IMAO for do tipo reversível. A venlafaxina deve ser descontinuada por, no mínimo, 7 dias antes do início do tratamento com qualquer IMAO (ver Interações Medicamentosas).
ADVERTÊNCIAS: - CLORIDRATO DE VENLAFAXINA
Pacientes tratados com venlafaxina devem ser atentamente observados quanto à piora clínica e risco de suicídio, principalmente no início do tratamento ou durante qualquer alteração de dose ou esquema posológico.
O risco de tentativa de suicídio deve ser considerado principalmente nos pacientes deprimidos e para reduzir o risco de superdosagem, deve-se iniciar o tratamento com a menor quantidade possível do medicamento (ver também Uso Pediátrico e Reações Adversas).
PRECAUÇÕES: - CLORIDRATO DE VENLAFAXINA
A venlafaxina ainda não foi avaliada em pacientes com história recente de
infarto do miocárdio28 ou doença cardíaca instável. Portanto, deve ser utilizada com cautela nesses pacientes. Há relatos de aumento da
pressão arterial16 relacionado à dose em alguns pacientes tratados com a venlafaxina. Casos de
pressão arterial16 elevada requerendo tratamento imediato foram relatados na experiência pós-comercialização. Recomenda-se a aferição da
pressão arterial16 nos pacientes tratados com a venlafaxina.
Hipertensão8 preexistente deve ser controlada antes do tratamento com venlafaxina. Pode ocorrer aumento da frequência cardíaca, particularmente nas doses mais altas. Deve-se ter cautela em pacientes com doenças subjacentes que podem ser comprometidas pelo aumento da frequência cardíaca. Podem ocorrer convulsões com o tratamento com a venlafaxina. Assim como ocorre com todos os antidepressivos, o tratamento com a venlafaxina deve ser introduzido com cautela em pacientes com história de convulsões. Pode ocorrer midríase associada ao tratamento com a venlafaxina.
Recomenda-se monitorização rigorosa dos pacientes com pressão intra-ocular elevada ou com risco de
glaucoma29 agudo30 de ângulo estreito (
glaucoma29 de ângulo fechado). Pode ocorrer mania/hipomania em uma pequena parcela de pacientes com distúrbios de humor que receberam antidepressivos, incluindo a venlafaxina.
Assim como ocorre com outros antidepressivos, a venlafaxina deve ser usada com cautela em pacientes com história ou história familiar de transtorno bipolar. Casos de
hiponatremia31 e/ou
Síndrome32 da Secreção Inapropriada do
Hormônio33 Antidiurético (SIADH) podem ocorrer com a venlafaxina, em pacientes com
depleção34 de volume ou desidratados, incluindo idosos e os em uso de
diuréticos35. O risco de sangramento
cutâneo36 e das
mucosas37 pode estar aumentado em pacientes tratados com a venlafaxina. Como ocorre com outros inibidores da recaptação da serotonina, deve-se ter cuidado ao administrar a venlafaxina em pacientes predispostos a sangramentos nesses locais. A segurança e a eficácia da terapia com a venlafaxina em associação a agentes redutores de peso, incluindo a fentermina, ainda não foram estabelecidas. Não se recomenda a administração concomitante do
cloridrato de venlafaxina com agentes redutores de peso. O
cloridrato de venlafaxina não é indicado para redução de peso, nem em monoterapia nem em associação com outros produtos. Observou-se aumento clinicamente relevante do
colesterol10 sérico em 5,3% dos pacientes tratados com a venlafaxina e 0,0% dos que receberam
placebo38 por no mínimo 3 meses em estudos clínicos controlados por
placebo38. A determinação dos níveis de
colesterol10 sérico deve ser considerada durante o tratamento a longo prazo. A formulação de liberação controlada da venlafaxina contém esferoides que liberam o medicamento lentamente no trato digestivo. A porção insolúvel desses esferoides é eliminada e pode ser vista nas fezes. Efeitos da descontinuação do medicamento são bem conhecidos com antidepressivos, portanto, recomenda-se que a dose de qualquer das formulações da venlafaxina seja descontinuada gradativamente e que o paciente seja monitorado (ver Posologia).
Gravidez3: a segurança da venlafaxina durante a
gravidez3 em humanos ainda não foi estabelecida. A venlafaxina deve ser administrada a mulheres grávidas apenas se os benefícios previstos superarem qualquer risco possível. Se a venlafaxina for usada até o nascimento ou um pouco antes do nascimento, os efeitos da descontinuação no recém-nascido devem ser considerados.
Neonatos39 expostos a venlafaxina no final do terceiro trimestre da gestação desenvolveram complicações que requereram suporte respiratório ou hospitalização prolongada.
Lactação40: a venlafaxina e ODV são excretadas no leite materno; portanto, deve-se decidir entre não amamentar ou descontinuar o uso de venlafaxina.
Uso Pediátrico: ainda não foi estabelecida a eficácia em pacientes com menos de 18 anos de idade. Em estudos clínicos pediátricos, houve aumento de relatos de hostilidade e, principalmente em transtorno depressivo maior, eventos adversos relacionados a suicídio, como ideação suicida e autodestruição. Assim como em adultos, diminuição do apetite, perda de peso, aumento da
pressão arterial16 e aumento do
colesterol10 sérico, foram observados em crianças e adolescentes (entre 6 e 17 anos de idade; ver Reações Adversas).
Recomenda-se a determinação regular do peso e da
pressão arterial16 quando a venlafaxina é administrada a crianças e adolescentes. A descontinuação do tratamento com a venlafaxina deve ser considerada em crianças e adolescentes que apresentam aumento persistente da
pressão arterial16. A determinação dos níveis de
colesterol10 sérico deve ser considerada durante o tratamento a longo prazo de crianças e adolescentes (ver Posologia e Reações Adversas). A segurança em crianças com menos de 6 anos de idade ainda não foi avaliada.
Uso geriátrico: não há recomendação específica para ajuste de dose da venlafaxina de acordo com a idade do paciente.
Efeitos Sobre as Atividades que Requerem Concentração: em voluntários saudáveis, a venlafaxina não alterou o desempenho
psicomotor41,
cognitivo42 ou comportamental complexo. No entanto, qualquer psicofármaco pode comprometer o julgamento, o raciocínio e a capacidade motora. Portanto, os pacientes devem ser alertados quanto aos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas perigosas.
ABUSO E DEPENDÊNCIA: - CLORIDRATO DE VENLAFAXINA
Estudos clínicos não evidenciaram comportamento de busca por droga, desenvolvimento de tolerância, ou elevação indevida de dose durante o período de uso.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: - CLORIDRATO DE VENLAFAXINA
Como ocorre com todos os medicamentos, o potencial de interação por meio de diversos mecanismos é uma possibilidade.
•
álcool - a dose única de etanol (0,5 g/Kg) não teve efeito sobre a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV quando a venlafaxina foi administrada na dose de 150 mg/dia a 15 homens saudáveis. Além disso, a administração da venlafaxina em um esquema estável não intensificou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo etanol nesses mesmos indivíduos quando não estavam recebendo a venlafaxina.
•
cimetidina - a administração concomitante de cimetidina e venlafaxina em um estudo no estado de equilíbrio para os dois medicamentos, resultou na inibição do
metabolismo20 de primeira passagem da venlafaxina em 18 indivíduos saudáveis. A depuração oral da venlafaxina foi reduzida em cerca de 43% e a exposição (AUC) e a concentração máxima (Cmáx) do medicamento aumentaram cerca de 60%. No entanto, a administração concomitante da cimetidina não teve nenhum efeito aparente sobre a farmacocinética da ODV, que está presente em quantidade muito maior na
circulação43 do que a venlafaxina. Está previsto que a atividade farmacológica global da venlafaxina mais ODV aumente apenas discretamente e que não seja necessário ajustar a dose para a maioria dos adultos normais. Entretanto, em pacientes com
hipertensão8 preexistente e pacientes idosos ou com disfunção
hepática14, ainda não se conhece a interação associada ao uso concomitante de venlafaxina e cimetidina, que pode ser mais acentuada. Assim, deve-se ter cautela ao tratar esses pacientes.
•
diazepam - nas condições de estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia, uma dose única de diazepam 10 mg não pareceu alterar a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV em 18 homens saudáveis. A venlafaxina também não apresentou nenhum efeito sobre a farmacocinética do diazepam ou de seu metabólito ativo (desmetildiazepam), nem alterou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo diazepam.
•
haloperidol - a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia a 24 indivíduos saudáveis diminuiu a depuração da dose oral total (Cl/F) de uma dose única de 2 mg de haloperidol em 42%, o que resultou em aumento de 70% da AUC do haloperidol. Além disso, a Cmáx do haloperidol aumentou 88% quando administrado concomitantemente à venlafaxina, porém a meia-vida (t1/2) de eliminação do haloperidol permaneceu inalterada. O mecanismo que explica esse achado é desconhecido.
•
lítio - não houve alteração da farmacocinética do estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia quando uma dose única oral de 600 mg de lítio foi administrada a 12 homens saudáveis.
A ODV também permaneceu inalterada. A venlafaxina não teve efeito sobre a farmacocinética do lítio (ver também Medicamentos Ativos no SNC, a seguir).
•
medicamentos com alta taxa de ligação às proteínas22 plasmáticas - a venlafaxina não apresenta alta taxa de ligação a
proteínas22 plasmáticas; assim, a administração de
cloridrato de venlafaxina a um paciente que toma outro medicamento com alta taxa de ligação a
proteínas22 não deve provocar aumento das concentrações livres do outro medicamento.
•
medicamentos que inibem as isoenzimas do citocromo P-450 - inibidores da CYP2D6: os estudos in vitro e in vivo demonstram que a venlafaxina é metabolizada em ODV (seu metabólito ativo) pela CYP2D6, a isoenzima responsável pelo polimorfismo genético observado no
metabolismo20 de muitos antidepressivos.
Portanto, existe potencial para uma interação medicamentosa entre os medicamentos que inibem o
metabolismo20 da venlafaxina mediado pela CYP2D6, reduzindo o
metabolismo20 da venlafaxina em ODV, levando ao aumento das concentrações plasmáticas da venlafaxina e à diminuição das concentrações do metabólito ativo. Seria de se esperar que os inibidores da CYP2D6, como a quinidina, agissem dessa forma, mas o efeito seria semelhante ao observado nos pacientes considerados metabolizadores geneticamente ruins para essa isoenzima. Assim, não é necessário ajuste de dose quando a venlafaxina é administrada concomitantemente a um inibidor da CYP2D6. Ainda não se estudou o uso concomitante da venlafaxina com medicamento(s) que potencialmente inibe(m) a CYP2D6 e a CYP3A4, enzimas metabolizadoras primárias da venlafaxina.
Portanto, recomenda-se cautela caso a terapia do paciente inclua venlafaxina e qualquer(is) agente(s) que provoque(m) a inibição simultânea desses dois sistemas enzimáticos.
•
medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P-450 - CYP2D6: os estudos in vitro indicam que a venlafaxina é um inibidor relativamente fraco da CYP2D6. Esses achados foram confirmados em um estudo clínico de interação medicamentosa que comparou o efeito da venlafaxina com o da fluoxetina sobre a metabolização mediada pela CYP2D6 de dextrometorfano em dextrorfano.
imipramina - a venlafaxina não alterou a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. No entanto, a AUC, a Cmáx e a Cmín da desipramina aumentaram cerca de 35% na presença da venlafaxina. A AUC da 2-OH-desipramina aumentou, no mínimo, 2,5 vezes (com venlafaxina 37,5 mg a cada 12 horas) e 4,5 vezes (com venlafaxina 75 mg a cada 12 horas). A imipramina não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Ainda não se sabe ao certo a importância clínica dos níveis elevados de 2-OH-desipramina.
cetoconazol - um estudo farmacocinético com cetoconazol e metabolizadores rápidos (MR) e metabolizadores fracos (MF) da CYP2D6 resultou em concentrações plasmáticas mais elevadas tanto de venlafaxina quanto de ODV na maioria dos indivíduos após a administração de cetoconazol. A Cmax da venlafaxina aumentou em 26% em indivíduos MR e 48% em indivíduos MF. Os valores de Cmax para ODV aumentaram em 14% e 29% em indivíduos MR e MF, respectivamente. AUC da venlafaxina aumentou em 21% em indivíduos MR e 70% em indivíduos MF. Valores de AUC para ODV aumentaram em 23% e 141% em indivíduos MR e MF, respectivamente.
metoprolol - a administração concomitante da venlafaxina (50 mg a cada 8 horas por 5 dias) e metoprolol (100 mg a cada 24 horas por 5 dias) a voluntários saudáveis em um estudo de interação farmacocinética dos dois medicamentos resultou em aumento das concentrações plasmáticas do metoprolol em cerca de 30-40% sem alterar as concentrações plasmáticas do seu metabólito ativo, o alfa-hidroximetoprolol. A relevância clínica dessa observação é desconhecida. O metoprolol não alterou o perfil farmacocinético da venlafaxina nem de seu metabólito ativo, a ODV.
risperidona - a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia inibiu levemente a metabolização mediada pela CYP2D6 da risperidona (administrada em uma dose única oral de 1 mg) em seu metabólito ativo (9-hidroxirisperidona), resultando em um aumento aproximado de 32% na AUC da risperidona. Entretanto, a administração concomitante da venlafaxina não alterou significativamente o perfil farmacocinético da porção ativa total (risperidona mais 9-hidroxirisperidona).
CYP3A4: a venlafaxina não inibiu a CYP3A4 in vitro. Esse achado foi confirmado in vivo por estudos clínicos de interação medicamentosa nos quais a venlafaxina não inibiu o
metabolismo20 de vários substratos da CYP3A4, incluindo o alprazolam, o diazepam e terfenadina.
indinavir - em um estudo com 9 voluntários saudáveis, a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia, resultou em diminuição de 28% da AUC de uma dose única oral de 800 mg de indinavir e diminuição de 36% na Cmáx do indinavir. O indinavir não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Ainda não se sabe ao certo a importância clínica deste achado.
CYP1A2: a venlafaxina não inibiu a CYP1A2 in vitro. Esse achado foi confirmado in vivo por um estudo de interação medicamentosa clínica no qual a venlafaxina não inibiu o
metabolismo20 da cafeína, um substrato da CYP1A2. CYP2C9: a venlafaxina não inibiu a CYP2C9 in vitro. In vivo, a venlafaxina 75 mg por via oral a cada 12 horas não alterou a farmacocinética de uma dose única de 500 mg de tolbutamida nem a formação mediada pela CYP2C9 da 4-hidróxi-tolbutamida. CYP2C19: a venlafaxina não inibiu o
metabolismo20 do diazepam, que é parcialmente metabolizado pela CYP2C19 (ver “diazepam” ao lado).
•
inibidores da monoaminoxidase - foram relatadas reações adversas, algumas sérias, em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com um inibidor da monoaminoxidase (IMAO) e iniciaram o tratamento com a venlafaxina, ou que recentemente interromperam a terapia com a venlafaxina antes do início do tratamento com um IMAO. Essas reações incluíram: tremores, mioclonia, diaforese,
náuseas6,
vômitos7, rubor,
tontura44, hipertermia com quadro semelhante à
síndrome32 neuroléptica maligna, convulsões e
óbito45. No caso de pacientes tratados com antidepressivos com propriedades farmacológicas semelhantes às da venlafaxina em associação com IMAO, existem também relatos de reações sérias, às vezes fatais. Para um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, essas reações foram hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autônoma com possíveis alterações rápidas dos
sinais vitais46 e alterações do estado mental que incluem agitação externa, evoluindo para
delírio47 e
coma48. Alguns casos apresentaram quadros semelhantes à
síndrome32 neuroléptica maligna. Foram relatados casos de convulsões e hipertermia grave, algumas vezes fatais, relacionados com o uso combinado de antidepressivos tricíclicos e IMAOs. Essas reações também foram relatadas em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com esses medicamentos e iniciaram o tratamento com um IMAO. Os efeitos do uso combinado de venlafaxina e IMAOs não foram avaliados em seres humanos ou animais. Portanto, como a venlafaxina é um inibidor da recaptação tanto da norepinefrina como da serotonina, recomenda-se que este medicamento não seja usado em associação com um IMAO, ou que seja observado um intervalo de, pelo menos, 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO.
Com base na meia-vida da venlafaxina, recomenda-se intervalo de, pelo menos, 7 dias após a interrupção do uso da venlafaxina antes de iniciar o tratamento com um IMAO.
•
medicamentos ativos no SNC - o risco do uso da venlafaxina em associação a outros medicamentos ativos no SNC ainda não foi sistematicamente avaliado (exceto no caso dos medicamentos ativos no SNC mencionados acima). Consequentemente, recomenda-se cautela caso seja necessária a administração concomitante da venlafaxina e desses medicamentos. Com base no mecanismo de ação da venlafaxina e no potencial de
síndrome32 da serotonina, recomenda-se cautela quando a venlafaxina é administrada concomitantemente a outros medicamentos que podem alterar os sistemas neurotransmissores serotonérgicos, como os triptanos, os inibidores da recaptação da serotonina (IRSs) ou lítio.
•
terapia eletroconvulsiva - não há dados clínicos que estabeleçam o benefício da terapia eletroconvulsiva combinada ao tratamento com cápsulas de liberação prolongada de
cloridrato de venlafaxina.
•
relatos espontâneos pós-comercialização de interação medicamentosa - ver Reações Adversas, Relatos Pós-comercialização.
REAÇÕES ADVERSAS: - CLORIDRATO DE VENLAFAXINA
As informações incluídas no sub-item “Achados adversos observados em estudos controlados por
placebo38 e de curto prazo com
cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada” baseiam-se nos dados de um pool de três estudos clínicos controlados de 8 e 12 semanas de duração em transtorno depressivo maior (inclui dois estudos nos EUA e um na Europa), nos dados de até 8 semanas do pool de 5 estudos clínicos controlados em Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) com este medicamento e nos dados de até 12 semanas de um pool de dois estudos clínicos controlados em Fobia Social e nos dados de até 12 semanas de um pool de quatro estudos clínicos controlados em Transtorno do Pânico.
As informações sobre outros eventos adversos associados a este medicamento no programa de desenvolvimento completo da formulação e ao
cloridrato de venlafaxina comprimidos (formulação de liberação imediata) estão incluídas no sub-item “Outros eventos adversos observados durante a avaliação précomercialização de
cloridrato de venlafaxina comprimidos e
cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada”.
• Achados adversos observados em estudos controlados por
placebo38 e de curto prazo com
cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada
Eventos Adversos Associados à Descontinuação do Tratamento: aproximadamente 11% dos 357 pacientes que receberam as cápsulas de liberação prolongada de
cloridrato de venlafaxina nos estudos clínicos controlados por
placebo38 em transtorno depressivo maior descontinuaram o tratamento devido a uma experiência adversa em comparação a 6% dos 285 pacientes tratados com
placebo38 nesses estudos.
Aproximadamente 18% dos 1.381 pacientes que receberam
cloridrato de venlafaxina cápsulas nos estudos clínicos controlados por
placebo38 em Transtorno de Ansiedade Generalizada descontinuaram o tratamento devido a uma experiência adversa em comparação a 12% dos 555 pacientes tratados com
placebo38 nesses estudos. Aproximadamente 17% dos 277 pacientes que receberam
cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada nos estudos clínicos controlados por
placebo38 em Fobia Social descontinuaram o tratamento devido a uma experiência adversa em comparação a 5% dos 274 pacientes tratados com
placebo38 nesses estudos. Aproximadamente 7% dos 1.001 pacientes que receberam as cápsulas de
cloridrato de venlafaxina nos estudos clínicos controlados por
placebo38 em Transtorno do Pânico descontinuaram o tratamento devido a uma experiência adversa em comparação a 6% dos 662 pacientes tratados com
placebo38 nesses estudos. Os eventos mais comuns que resultaram na descontinuação do tratamento e que foram considerados relacionados ao medicamento (ou seja, que resultaram na descontinuação do tratamento em no mínimo 1% dos pacientes tratados com este medicamento numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do
placebo38 em qualquer das indicações) .
Transtorno Depressivo Maior - observar em particular os seguintes eventos adversos ocorridos em, no mínimo, 5% dos pacientes tratados com
cloridrato de venlafaxina e numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do grupo
placebo38 em todos os estudos controlados por
placebo38 em transtorno depressivo maior (Tabela 2):
ejaculação52 anormal, queixas gastrintestinais (
náusea57, boca seca e
anorexia54), queixas do SNC (
tontura44, sonolência e sonhos anormais) e
sudorese9. Nos dois estudos controlados por
placebo38 nos EUA, os seguintes eventos adicionais ocorreram em, no mínimo, 5% dos pacientes tratados com
cloridrato de venlafaxina (n=192) e numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do grupo
placebo38: anormalidades da função sexual (
impotência58 em homens, anorgasmia em mulheres e diminuição da libido), queixas gastrintestinais (
constipação59 e flatulência), queixas do SNC (insônia, nervosismo e tremor), problemas nos sentidos (
visão51 anormal), efeitos cardiovasculares (
hipertensão8 e vasodilatação) e bocejos.
Transtornos de Ansiedade Generalizada - observar em particular os seguintes eventos adversos ocorridos em, no mínimo, 5% dos pacientes tratados com
cloridrato de venlafaxina e, numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do grupo
placebo38 em todos os estudos controlados por
placebo38 na indicação de Transtorno de Ansiedade Generalizada (Tabela 3): anormalidades da função sexual (
ejaculação52 anormal e
impotência58), queixas gastrintestinais (
náusea57, boca seca,
anorexia54 e
constipação59), problemas dos sentidos (
visão51 anormal) e
sudorese9.
Fobia Social - observar em particular os seguintes eventos adversos ocorridos em, no mínimo, 5% dos pacientes tratados com
cloridrato de venlafaxina e numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do grupo
placebo38 nos 2 estudos controlados por
placebo38 na indicação de Fobia Social (Tabela 4):
astenia60, queixas gastrintestinais (
anorexia54, boca seca,
náusea57), queixas do SNC (ansiedade, insônia, diminuição da libido, nervosismo, sonolência,
tontura44), anormalidades da função sexual (
ejaculação52 anormal, disfunção orgásmica,
impotência58), bocejos,
sudorese9 e
visão51 anormal.
Transtorno do Pânico - observar em particular os seguintes eventos adversos ocorridos em no mínimo 5% dos pacientes tratados com
cloridrato de venlafaxina cápsula de liberação prolongada e numa taxa de pelo menos duas vezes maior que a do grupo
placebo38 nos 4 estudos controlados por
placebo38 na indicação de Transtorno do Pânico (Tabela 5): queixas gastrintestinais (
anorexia54,
constipação59, boca seca), queixas do SNC (sonolência, tremores), anormalidade da função sexual (
ejaculação52 anormal) e
sudorese9.
Alterações dos Sinais Vitais46 - o tratamento com
cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por
placebo38 em transtorno depressivo maior foi associado a aumento final médio durante o tratamento da frequência de pulso de aproximadamente 2 batimentos por minuto em comparação a 1 batimento por minuto com
placebo38. O tratamento com
cloridrato de venlafaxina cápsulas por até 8 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por
placebo38 em
Transtorno de Ansiedade Generalizada foi associado a aumento final médio durante o tratamento da freqüência de pulso de aproximadamente 2 batimentos por minuto em comparação a menos de 1 batimento por minuto com o
placebo38. O tratamento com
cloridrato de venlafaxina cápsulas por até 12 semanas nos estudos précomercialização e controlados por
placebo38 em Fobia Social foi associado a aumento final médio durante o tratamento da frequência de pulso de aproximadamente 4 batimentos por minuto em comparação a um aumento de 1 batimento por minuto com o
placebo38. O tratamento com este medicamento por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por
placebo38 em Transtorno do Pânico foi associado ao aumento final médio durante o tratamento da frequência de pulso de aproximadamente 1 batimento por minuto em comparação à diminuição de menos de 1 batimento por minuto com o
placebo38. Em um estudo de dose flexível, com doses de
cloridrato de venlafaxina comprimidos no intervalo de 200-375 mg/dia e dose média maior que 300 mg/dia, a pulsação média aumentou cerca de 2 batimentos por minuto em comparação à diminuição de cerca de 1 batimento por minuto com o
placebo38.
Alterações Laboratoriais - o tratamento com
cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por
placebo38 em transtorno depressivo maior foi associado a aumento final médio durante o tratamento da concentração sérica de
colesterol10 de aproximadamente 1,5
mg/dl72 em comparação à diminuição final média de 7,4
mg/dl72 com o
placebo38. O tratamento com
cloridrato de venlafaxina por até 8 semanas e até 6 meses nos estudos pré-comercialização e controlados por
placebo38 em Transtorno de Ansiedade Generalizada foi associado a aumentos finais médios durante o tratamento da concentração sérica de
colesterol10 de aproximadamente 1,0
mg/dl72 e 2,3
mg/dl72, respectivamente, enquanto os indivíduos do grupo
placebo38 apresentaram diminuições finais médias de 4,9
mg/dl72 e de 7,7
mg/dl72, respectivamente. O tratamento com
cloridrato de venlafaxina por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por
placebo38 em Fobia Social, foi associado a aumentos finais médios durante o tratamento da concentração sérica de
colesterol10 de aproximadamente 11,4
mg/dl72 em comparação à diminuição final média de 2,2
mg/dl72 com o
placebo38. O tratamento com
cloridrato de venlafaxina por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização controlados por
placebo38 em Transtorno do Pânico, foi associado a aumentos finais médios durante o tratamento da concentração sérica de
colesterol10 de aproximadamente 5,8
mg/dl72 em comparação à diminuição final média de 3,7
mg/dl72 com o
placebo38. Os pacientes tratados com
cloridrato de venlafaxina comprimidos por, no mínimo 3 meses nos estudos de extensão controlados por
placebo38 e de 12 meses de duração apresentaram um aumento final médio durante o tratamento do
colesterol10 total de 9,1
mg/dl72 em comparação à diminuição de 7,1
mg/dl72 entre os pacientes tratados com
placebo38. Esse aumento foi dependente da duração no período do estudo e tendeu a ser maior com as doses mais elevadas. Foram relatados aumentos clinicamente relevantes do
colesterol10 sérico, definidos como:
1) aumento final durante o tratamento de
colesterol10 sérico ≥ 50
mg/dl72 em relação à Fase Basal e para um valor ≥ 261
mg/dl72 ou 2) aumento médio durante o tratamento de
colesterol10 sérico ≥ 50
mg/dl72 em relação à Fase Basal e para um valor ≥ 261
mg/dl72 em 5,3% dos pacientes tratados com a venlafaxina e em 0,0% dos que receberam o
placebo38.
Alterações de ECG - em um estudo de dose flexível, com doses de
cloridrato de venlafaxina comprimidos no intervalo de 200 a 375 mg/dia e dose média maior que 300 mg/dia, a alteração média da freqüência cardíaca foi de 8,5 batimentos por minuto em comparação a 1,7 batimento por minuto com o
placebo38.
•
Outros Eventos Adversos Observados Durante a Avaliação Pré-comercialização de cloridrato de venlafaxina comprimidos e cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada - durante a avaliação pré-comercialização, foram administradas doses múltiplas de
cloridrato de venlafaxina cápsulas a 705 pacientes nos estudos Fase 3 em transtorno depressivo maior e
cloridrato de venlafaxina comprimidos foi administrado a 96 pacientes. Durante a sua avaliação pré-comercialização, doses múltiplas de
cloridrato de venlafaxina cápsulas também foram administradas a 1.381 pacientes nos estudos Fase 3 de
Transtorno de Ansiedade Generalizada, a 277 nos estudos Fase 3 de Fobia Social e a 1.001 nos estudos Fase 3 de Transtorno do Pânico. Além disso, na avaliação pré-comercialização de
cloridrato de venlafaxina comprimidos, doses múltiplas foram administradas a 2.897 pacientes em estudos Fase 2-3 de transtorno depressivo maior. As condições e a duração da exposição à venlafaxina nos dois programas de desenvolvimento variaram muito e incluíram (em categorias sobrepostas) estudos abertos e duplo-cegos, não-controlados e controlados, estudos com pacientes internados (apenas
cloridrato de venlafaxina comprimidos) e ambulatoriais
e estudos com dose fixa e titulação de dose. Os eventos indesejáveis associados a essa exposição foram registrados pelos investigadores clínicos utilizando a terminologia de sua escolha. Consequentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que apresentaram eventos adversos sem primeiro agrupar os tipos semelhantes de eventos indesejáveis em um número menor de categorias padronizadas de eventos.
Nas listas a seguir, os eventos adversos relatados foram classificados utilizando a terminologia padrão do Dicionário COSTART. As frequências apresentadas, portanto, representam a proporção de 6.357 pacientes expostos a doses múltiplas de quaisquer formulações da venlafaxina que apresentaram um evento do tipo mencionado em, no mínimo, uma ocasião enquanto recebiam a venlafaxina. Todos os eventos relatados estão incluídos, exceto os já relacionados nas Tabelas 2, 3, 4 e 5 e os eventos para os quais a relação com o medicamento era remota. Se o termo COSTART para um evento fosse muito geral e não informativo, era substituído por um termo mais informativo. É importante enfatizar que, embora tenham ocorrido durante o tratamento com a venlafaxina, os eventos relatados não foram necessariamente causados por ela. Os eventos são classificados ainda por sistema corpóreo e relacionados em ordem decrescente de frequência, utilizando as definições a seguir: eventos adversos frequentes são definidos como os ocorridos em uma ou mais ocasiões em, no mínimo, 1/100 pacientes; eventos adversos infrequentes são os ocorridos em 1/100 a 1/1.000 pacientes; eventos raros são os ocorridos em menos de 1/1.000 pacientes.
Corpo como um todo - Frequente: dor torácica subesternal,
calafrios73,
febre74 e dor no
pescoço75. Infrequente:
edema76 facial, dano intencional, indisposição, monilíase, rigidez do
pescoço75, dor
pélvica77, reação de fotossensibilidade, tentativa de suicídio e
síndrome32 de abstinência. Raro:
apendicite78,
bacteremia79,
carcinoma80 e
celulite81.
Sistema cardiovascular82 - Frequente:
enxaqueca83,
hipotensão84 postural e
taquicardia85. Infrequente:
angina86 pectoris,
arritmia87,
bradicardia88,
extra-sístole89,
hipotensão84, distúrbio
vascular90 periférico (principalmente pés frios e/ou
mãos91 frias),
síncope92 e
tromboflebite93. Raro:
aneurisma94 da
aorta95, arterite, bloqueio atrioventricular de primeiro grau, bigeminismo, bloqueio de ramo, fragilidade
capilar96,
isquemia97 cerebral, doença arterial coronariana,
insuficiência cardíaca congestiva98, parada cardíaca,
hematoma99, distúrbio cardiovascular (distúrbio circulatório e da válvula mitral),
hemorragia100 mucocutânea,
infarto do miocárdio28, palidez e
arritmia87 sinusal.
Sistema digestivo101 - Frequente: aumento do apetite. Infrequente: bruxismo,
colite102,
disfagia103,
edema76 da
língua104,
esofagite105,
gastrite106,
gastroenterite107,
úlcera108 gastrintestinal,
gengivite109,
glossite110,
hemorragia100 retal,
hemorroidas111,
melena112, monilíase oral,
estomatite113 e
ulceração114 na boca. Raro: distensão abdominal, dor biliar, queilite,
colecistite115,
colelitíase116,
espasmos117 esofágicos, duodenite,
hematêmese118, doença do
refluxo gastroesofágico119,
hemorragia100 gastrintestinal,
hemorragia100 gengival,
hepatite120,
ileíte121,
icterícia122, obstrução intestinal, sensibilidade
hepática14, parotite, periodontite,
proctite123, distúrbio retal,
glândulas salivares124 aumentadas, salivação aumentada, fezes amolecidas e descoloração da
língua104.
Sistema endócrino125 - Raro:
galactorreia126,
bócio127,
hipertireoidismo128,
hipotireoidismo129,
nódulo130 tireoideano, tireoidite.
Sistema linfático131 e sangue11 - Frequente:
equimose132. Infrequente:
anemia133,
leucocitose134,
leucopenia135, linfadenopatia e trombocitemia. Raro: basofilia, tempo de sangramento aumentado,
cianose136, eosinofilia, linfocitose,
mieloma137 múltiplo,
púrpura138 e
trombocitopenia139.
Metabólico e nutricional - Frequente:
edema76 e ganho de peso. Infrequente: fosfatase alcalina aumentada,
hipercolesterolemia140,
hiperglicemia141, hiperlipemia,
hipocalemia142, TGO (AST) aumentada, TGP (ALT) aumentada e sede. Raro: intolerância ao álcool, bilirrubinemia,
ureia143 sanguínea aumentada,
creatinina144 aumentada,
desidratação145,
diabetes mellitus146,
glicosúria147,
gota148, cicatrização anormal,
hemocromatose149, hipercalcinúria, hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocolesterolemia,
hipoglicemia150,
hiponatremia31, hipofosfatemia, hipoproteinemia e
uremia151.
Sistema musculoesquelético - Frequente:
artralgia152. Infrequente:
artrite153,
artrose154, esporões ósseos,
bursite155, cãimbras nas pernas,
miastenia156 e tenossinovite. Raro: dor óssea,
fratura157 patológica, cãibra muscular,
espasmos117 musculares, rigidez musculoesquelética,
miopatia158,
osteoporose159, osteosclerose, fasciíte plantar,
artrite reumatóide160 e ruptura de
tendão161.
Sistema nervoso18 - Frequente: amnésia, confusão, despersonalização, hipestesia, pensamento anormal e
vertigem162. Infrequente:
acatisia163,
apatia164,
ataxia165,
parestesia50 perioral, estimulação do SNC, labilidade emocional, euforia,
alucinações166, hostilidade, hiperestesia, hipercinesia, hipotonia, incoordenação, reação maníaca, mioclonia,
neuralgia167,
neuropatia168,
psicose169, crises convulsivas, fala anormal, estupor e trismo. Raro: comportamento anormal/alterado, transtorno de ajuste, acinesia, abuso de álcool,
afasia170,
bradicinesia171,
síndrome32 bucolingual,
acidente vascular cerebral172, sensação de embriaguez, perda da consciência, delírios,
demência173,
distonia174, energia aumentada,
paralisia175 facial, marcha anormal,
Síndrome32 de Guillain-Barre, hipercloridria, hipocinesia, histeria, dificuldades para controlar impulso, libido aumentada, cinesia,
neurite176,
nistagmo177, reação paranóica,
paresia178, depressão psicótica, reflexos diminuídos, reflexos aumentados, ideação suicida e
torcicolo179.
Sistema respiratório180 - Frequente: tosse aumentada e
dispneia181. Infrequente:
asma182, congestão torácica,
epistaxe183, hiperventilação, laringismo,
laringite184,
pneumonia185 e alteração da voz. Raro: atelectasia,
hemoptise186, hipoventilação,
hipóxia187,
edema76 de
laringe188, pleurisia,
embolia189 pulmonar e
apneia190 do sono.
Pele e apêndices - Frequente:
prurido191. Infrequente:
acne192,
alopecia193,
dermatite194 de contato, pele ressecada,
eczema195,
erupção70 cutânea71 maculopapular,
psoríase196 e
urticária197. Raro:
unhas198 fracas,
eritema nodoso199,
dermatite194 esfoliativa,
dermatite194 liquenoide, descoloração do cabelo, descoloração da pele, furunculose,
hirsutismo200, leucoderma, miliária,
erupção70 cutânea71 petequial,
erupção70 cutânea71 pustular,
erupção70 cutânea71 vesiculobolhosa,
seborreia201,
atrofia202 cutânea71,
hipertrofia203 cutânea71, estrias
cutâneas204 e
sudorese9 diminuída.
Sentidos - Frequente: anormalidade de acomodação, midríase e alteração do paladar. Infrequente:
conjuntivite205,
diplopia206, olhos ressecados, dor nos olhos, hiperacusia,
otite média207, parosmia,
fotofobia208, perda do paladar e defeito do
campo visual209. Raro: blefarite,
catarata210, cromatopsia,
edema76 conjuntival,
lesão211 corneana, surdez, exoftalmia,
hemorragia100 ocular,
glaucoma29,
hemorragia100 retineana,
hemorragia100 subconjuntival, ceratite,
labirintite212,
miose213, papiledema, reflexo pupilar reduzido,
otite externa214,
esclerite215 e
uveíte216.
Sistema urogenital - Frequente: distúrbio prostático (
prostatite217,
próstata218 aumentada e irritabilidade da
próstata218)* e
micção219 prejudicada. Infrequente:
albuminúria220,
amenorreia221*,
cistite222,
disúria223,
hematúria224,
cálculo225 renal27, dor nos
rins23,
leucorreia226*,
menorragia227*,
metrorragia228*, noctúria, dor nas mamas,
poliúria229, piúria,
incontinência urinária230,
retenção urinária231,
urgência232 urinária,
hemorragia vaginal233* e
vaginite234*. Raro: aborto*,
anúria235, secreção das mamas,
inchaço236 das mamas, balanite*, aumento das mamas e
endometriose237*,
lactação40 feminina*, mama fibrocística, cristalúria cálcica,
cervicite238*,
orquite239*, cisto de
ovário240*, dor na
bexiga241,
ereção242 prolongada*,
ginecomastia243 (homens)*, hipomenorreia*, função
renal27 anormal,
mastite244,
menopausa245*,
pielonefrite246,
oligúria247, salpingite*, urolitíase,
hemorragia100 uterina*,
espasmo248 uterino* e secura vaginal*.
* Com base no número de homens e mulheres, conforme o caso.
Relatos Pós-comercialização - Os relatos voluntários de outros eventos adversos temporariamente associados ao uso da venlafaxina recebidos desde o lançamento comercial e que podem não ter relação causal com o uso da venlafaxina são:
agranulocitose249,
anafilaxia250,
anemia aplásica251, catatonia, anormalias congênitas,
creatinina144 fosfoquinase aumentada,
tromboflebite93 venosa profunda,
delírio47; anormalidades no ECG como prolongamento do intervalo QT; arritmias cardíacas incluindo fibrilação atrial,
taquicardia85 supraventricular, extra-
sístole ventricular252 e relatos raros de fibrilação ventricular e
taquicardia85 ventricular, incluindo torsades de pointes;
necrose253 epidérmica/
Síndrome de Stevens-Johnson254,
eritema multiforme255,
sintomas12 extrapiramidais (incluindo discinesia e
discinesia tardia256),
hemorragia100 (incluindo sangramento ocular e gastrintestinal), eventos hepáticos (incluindo elevação de gama glutamil transpeptidase; anormalidade das provas de função
hepática14 não-específicas; dano hepático,
necrose253 ou
insuficiência257 e
fígado258 gorduroso), movimentos involuntários,
HDL259 aumentado, eventos semelhantes à
síndrome32 neuroléptica maligna (incluindo um caso de uma criança de 10 anos que poderia estar tomando metilfenidato, foi tratada e recuperou-se),
neutropenia260, suores noturnos,
pancreatite261,
pancitopenia262, pânico,
prolactina263 aumentada, eosinofilia pulmonar,
insuficiência renal13,
rabdomiólise264,
síndrome32 da serotonina, sensações elétricas semelhantes a
choque265 ou tinido (em alguns casos, posteriores à descontinuação da venlafaxina ou à diminuição gradativa da dose) e
síndrome32 da secreção inapropriada de
hormônio33 antidiurético (normalmente em idosos). Houve relatos de níveis elevados de clozapina temporariamente associados a eventos adversos, incluindo convulsões, após a adição da venlafaxina. Houve relatos de aumento do tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ou INR (International Normalized Ratio) quando a venlafaxina foi administrada a pacientes que estavam recebendo tratamento com varfarina.
POSOLOGIA: - CLORIDRATO DE VENLAFAXINA
Depressão, TAG e Fobia Social: a dose inicial recomendada para venlafaxina em cápsulas de liberação controlada é de 75 mg, administrada uma vez por dia (1x/dia) para o tratamento da depressão, TAG e Fobia Social. Os pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia, em qualquer das três indicações, podem beneficiar-se com o aumento da dose até, no máximo, 225 mg/dia. Embora a dose máxima recomendada seja de até 225 mg/dia para venlafaxina comprimidos de liberação imediata, os pacientes de um estudo que sofriam de depressão mais grave responderam a uma dose média de 350 mg/dia (intervalo de 150 a 375 mg/dia).
Transtorno do Pânico: recomenda-se que doses únicas iniciais de 37,5 mg/dia de
cloridrato de venlafaxina sejam usados por 4 a 7 dias. Nos estudos clínicos que estabeleceram a eficácia de
cloridrato de venlafaxina em pacientes ambulatoriais com
Transtorno do Pânico, doses iniciais de 37,5 mg/dia por 4 a 7 dias foram seguidas por doses de 75 mg/dia, com doses máximas de 225 mg/dia. Embora uma relação dose-resposta de eficácia em pacientes com Transtorno do Pânico não tenha sido claramente estabelecida nos estudos de dose fixa, alguns pacientes que não responderam à dose de 75 mg/dia podem se beneficiar de aumentos de dose até a dose máxima de aproximadamente 225 mg/dia. Os aumentos de dose devem ser em incrementos de até 75 mg/dia, conforme necessário, e devem ser realizados intervalos de no mínimo 4 dias.
Orientações Gerais: a dose de venlafaxina de liberação controlada pode ser aumentada em intervalos aproximados de 2 semanas ou mais, mas esses intervalos não devem ser menores que 4 dias e a experiência com doses superiores a 225 mg/dia é limitada. Nos estudos de eficácia, elevações de dose eram permitidas a intervalos de 2 semanas ou mais, e as doses médias ficaram no intervalo entre 140 e 180 mg/dia. Os pacientes tratados com venlafaxina comprimidos de liberação imediata podem passar a receber cápsulas de liberação controlada na dose diária equivalente mais próxima. Por exemplo, a dose de 37,5 mg 2x/dia de venlafaxina comprimidos de liberação imediata pode ser trocada pela de 75 mg 1x/dia de venlafaxina cápsulas de liberação controlada. Pode ser necessário ajustar a dose em casos individuais. Recomenda-se a redução gradativa da dose ao descontinuar o tratamento com a venlafaxina. Essa redução deve se estender por, no mínimo, 2 semanas se a venlafaxina tiver sido usada por mais de 6 semanas (ver Precauções e Reações Adversas). Em estudos clínicos com venlafaxina cápsulas de liberação controlada, o medicamento foi descontinuado gradativamente, reduzindo-se a dose diária até 75 mg a cada semana. O período necessário para a descontinuação gradativa pode depender da dose, da duração do tratamento e de cada paciente individualmente. Recomenda-se a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada junto com alimentos, aproximadamente no mesmo horário todos os dias. As cápsulas devem ser tomadas inteiras com algum líquido e não devem ser divididas, trituradas, mastigadas ou colocadas em água.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal13: a dose diária total da venlafaxina deve ser reduzida em 25% a 50% nos pacientes com
insuficiência renal13 com taxa de filtração glomerular (TFG) de 10 a 70 mL/min. A dose diária total da venlafaxina deve ser reduzida em até 50% nos pacientes em
hemodiálise266. A administração deve ser suspensa até o final da sessão de
diálise267.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática25: a dose diária total da venlafaxina deve ser reduzida em até 50% em pacientes com
insuficiência hepática25 leve a moderada. Em alguns pacientes, reduções maiores que 50% podem ser adequadas.
Uso em Crianças: não há experiência suficiente com o uso de venlafaxina em pacientes com menos de 18 anos (ver Uso Pediátrico e Reações Adversas).
Uso em Idosos: não há recomendação específica para ajuste da dose da venlafaxina de acordo com a idade do paciente.
SUPERDOSAGEM: - CLORIDRATO DE VENLAFAXINA
Na experiência pós-comercialização, a superdosagem com venlafaxina ocorreu predominantemente em associação a álcool e/ou outros medicamentos. Há relatos de alterações no
eletrocardiograma268 (por exemplo, prolongamento do intervalo QT, bloqueio de ramo, prolongamento do complexo QRS),
taquicardia85 sinusal e ventricular,
bradicardia88,
hipotensão84,
vertigem162, distúrbios de consciência (variando de sonolência a
coma48), convulsões e morte.
Tratamento recomendado: recomendam-se medidas gerais de suporte e tratamento sintomático, além de monitorização do ritmo cardíaco e dos
sinais vitais46. Não se recomenda a indução de
vômitos7 quando houver risco de aspiração. Pode haver indicação para
lavagem gástrica269 caso essa lavagem seja realizada logo após a ingestão ou em pacientes sintomáticos. A administração de carvão ativado também pode limitar a absorção do fármaco. É provável que
diurese270 forçada,
diálise267, hemoperfusão e
transfusão271 de exsanguinação não apresentem benefícios. Não são conhecidos antídotos específicos da venlafaxina.
PACIENTES IDOSOS: - CLORIDRATO DE VENLAFAXINA
Não se recomenda nenhum ajuste da posologia para pacientes idosos unicamente com base na idade. Entretanto, como com qualquer outro medicamento para o tratamento da depressão ou transtorno de ansiedade generalizada, deve-se tomar cuidado no tratamento de idosos. Ao individualizar a posologia, precauções adicionais devem ser tomadas para aumentar a dose.
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